Die Aktivität der ANCA-assoziierten Vaskulitis korreliert mit B-zell-Aktivierung und dem B-Zell-aktivierenden Faktor. Insofern erscheint neben Cyclophosphamid eine Therapie mit dem B-Zell depletierenden anti-CD20 Antikörper Rituximab sinnvoll. Zwei randomisierte kontrollierte Studien, RAVE und RITUXVAS, haben nun Rituximab bei dieser Erkrankung evaluiert - im Hinblick auf eine mögliche Cyclophosphamid-Einsparung mit weniger toxischen Nebenwirkungen. Tatsächlich konnten in beiden Studien langanhaltende Remissionen mit Rituximab erzielt werden, die Erwartung einer Überlegenheit gegenüber der Cyclophosphamid-Standardtherapie konnte jedoch nicht erfüllt werden.
Die European Vasculitis Study Group (EUVAS) evaluierte die Therapie mit Rituximab bei der ANCA-assoziierten renalen Vaskulitis (RITUXVAS-Studie). Die Patienten (n=44) zeigten eine schwere Nierenbeteiligung mit einer mittleren GFR von 18 ml/min/1,73m². Rituximab wurde in einer Dosierung von 375 mg/m² pro Woche über insgesamt 4 Wochen appliziert. Zur ersten und dritten Rituximab-Applikation wurden zusätzlich intravenöse Cyclophosphamid-Stöße appliziert (15 mg/kg KG), weil man den entsprechend randomisierten Patienten die gut evaluierte CYC-Standardtherapie nicht ganz vorenthalten wollte. Die Kontrollgruppe erhielt eine Cyclophosphamid-Pulstherapie analog nach De Groot et al. [3]. Alle Patienten erhielten eine begleitende Steroid-Therapie, zum Teil auch Plasmaseparationen, die CYC-Gruppe nach 6 Monaten eine Erhaltungstherapie mit Azathioprin (nicht in der RTX-Gruppe). Die Prednisolon-Therapie wurde nach 6 Monaten in der Erhaltungsdosis von 5 mg/d fortgeführt. Primärer Endpunkt war die Remission nach 12 Monaten, welche in beiden Gruppen gleichermaßen erreicht wurde (76% in der Rituximab-Gruppe versus 82%). Es zeigte sich jedoch keine Überlegenheit von Rituximab. Die Rate an schweren Nebenwirkungen wie vorallem Infekten, insbesondere bei den dialysepflichtigen Patienten, war sogar höher (42% versus 36%), die Mortalität in beiden Gruppen mit 18% gleich hoch [2].

Stellenwert bei der Relapsing Disease

Im Rahmen der RAVE-Studie - "Rituximab in ANCA-Associated Vasculitis" - untersuchte die Arbeitsgruppe um Stone et al. Rituximab gegenüber Cyclophosphamid oral bei der ANCA-assoziierten Erkrankung (n=197), die Patienten waren hier jedoch nicht so schwer niereninsuffizient (mittlere Kreatinin-Clearance um 54 ml/min in der Rituximab-Gruppe). Bei der initialen Induktionsbehandlung, also bei Patientin mit neu diagnostizierter Erkrankung, fand sich auch hier keine Überlegenheit von Rituximab. In beiden Gruppen wurden langanhaltende Remissionen erzielt, definiert als fehlende Krankheitsaktivität mit BVAS-Score von 0 über mindestens 6 Monate. Die Rate an Adverse Events war vergleichbar, somit war Rituximab entgegen den Erwartungen nicht sicherer als Cyclophosphamid. Die Therapie mit Rituximab zeigte jedoch eine Überlegenheit bei der Remissionsinduktion der schweren rezidivierenden Erkrankung (relapsing disease): 67% versus 42% erreichten den primären Endpunkt Remission der Erkrankung und Steroidfreiheit im 6. Monat (p=0,01). Es ist bekannt, dass die Wegener-Granulomatose mit Nachweis von PR3-ANCA eher zu Rezidiven neigt, als die MPO-ANCA assoziierte Mikroskopische Polyangiitis. Der Vorteil von Rituximab bestand hier jedoch auch noch nach Adjustierung auf die unterschiedlichen ANCA-Typen. Insofern erscheint ein Therapieversuch mit Rituximab sinnvoll bei multiplen Krankheitsrezidiven und hoher CYC-Kumulativdosis [1].

Mehr solide Tumoren unter Rituximab ?

Nebenwirkungen von Cyclophosphamid beeinhalten Infektionen, Infertilität und Tumorerkrankungen. Rituximab wird unter anderem in der Therapie von lymphoproliferativen Erkrankungen eingesetzt. Irritierend fällt nun in RAVE auf, dass in der Rituximab-Gruppe mehr solide Tumoren beobachtet wurden (5% versus 1%). Die Studienergebnisse sollten nicht so interpretiert werden, dass Rituximab gefährlicher sei als Cyclophosphamid. Zwar konnte keine überlegene Sicherheit von Rituximab gezeigt werden, die Autoren betonen jedoch, dass die Gesamtrate an Adverse Events und die Mortalitätsrate nicht zwischen den Therapiearmen variierte. Vorallem Cyclophosphamid ist mit später Toxizität assoziiert. RAVE und RITUXVAS waren nicht für diese Fragestellung ausgelegt, hierzu sind weitere Studien mit längerer Nachbeobachtung erforderlich. So wurden im 6-monatigen Follow-up der RAVE-Studie möglicherweise die späten CYC-Nebenwirkungen wie Infertiliät oder Neoplasien gar nicht detektiert, was zu einem falschen Bild geführt haben könnte. Zudem waren fast alle der Studienpatienten mit malignen Erkrankungen bereits im Vorfeld potentiell cancerogenen Substanzen wie CYC, Azathioprin oder MTX ausgesetzt gewesen.

Rituximab zur CYC-Einsparung

Bei einigen Patienten, für welche eine Cyclophosphamid-Therapie nicht in Frage kommt oder abgelehnt wird, bietet die Therapie mit Rituximab eine Alternative, bei sowohl in RITUXVAS als auch in RAVE vergleichbar gutem Ergebnis. Neue Patienten sollten jedoch primär nach dem Standard, der Cyclophosphamid-Pulstherapie, behandelt werden, da sich hier keine Überlegenheit von Rituximab gezeigt hat. Wie RITUXVAS und RAVE zeigen konnten, kann bei vergleichbaren Nebenwirkungen mit Hilfe von Rituximab Cyclophosphamid-Toxizität eingespart werden. Ob die Einsparung von Cyclophosphamid zu einer geringeren Spättoxizität wie insbesondere weniger Neoplasien führt, müssen weitere Studien mit längerer Nachbeobachtungszeit evaluieren. Momentan ist Rituximab noch nicht als Standardtherapie bei der Erstdiagnose zu empfehlen, einen Stellenwert hat es jedoch nach der jetztigen Studienlage bei der schweren rezidivierenden Erkrankung, Therapierefraktärität und bei Kontraindikationen für Cyclophosphamid.